Фумарилацетоацетат гидролаза

Фумарилацетоацетат гидролаза

Тирозинемия – это заболевание, возникающиее вследствии дефекта обмена веществ. Как правило заболевание является врожденным, при котором организм не способен эффективно расщеплять аминокислоту тирозин. Основными симптомами этой болезни являются поражение печени, почек, ментальные нарушения. При отсутствии лечения тирозинемия имеет летальный исход. Есть три типа тирозинемии, каждый из которых имеет характерные симптомы и вызваны дефицитом различных ферментов:

  • тирозинемия I типа;
  • тирозинемия II типа;
  • тирозинемия III типа.

Тирозинемия I типа, также известная как гепаторенальная тирозинемия, является наиболее тяжелой формойтирозинемии. Это заболевание вызвано дефицитом фермента фумарилацетоацетат гидролазы (КФ (шифр классификации фермента) 3.7.1.2). Тирозинемия I типа наследуется за аутосомно-рецессивным типом. По всему миру, это заболевание поражает примерно 1 человека из 100000. Тирозинемия I типа обычно проявляется в детстве в виде отклонений физического развития и гепатомегалии. Первичными признаками заболевания является прогрессирующая дисфункция печени и почек. Заболевания печени вызывает цирроз, конъюгированую гипербилирубинемию, повышение альфа-фетопротеина, гипогликемию и нарушения коагуляции. Что, в свою очередь, может быть причиной появления желтухи, асцита и кровоизлияний. Существует, также, повышеный риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (наиболее распространенная опухоль печени). Почечная дисфункция представлена синдромом Фанкони: почечным тубулярным ацидозом, гипофосфатемией и аминоацидурией. Также возможны такие проявления болезни как кардиомиопатия, неврологические и дерматологические нарушения. Основным препаратом для лечения тирозинемии I типа является нитизинон (орфадин). Нитизинон – это препарат, который подавляет фермент 4-гідроксифенілпіруватдиоксигеназу, второй фермент в цепи деградации тирозина.

Российский опыт в диагностике, лечении и наблюдении пациентов с тирозинемий накоплен в отделении наследственных заболеваний Научного центра здоровья детей (г.Москва) http://www.nczd.ru. Российским экспертом по тирозинемии является врач, ведущий сотрудник этого центра – Полякова Светлана Игоревна

Тирозинемия II типа (также известная как “глазокожная тирозинемия“, или “синдром Ричнера-Хангарта“) является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое начинает развиваться в возрасте от 2 до 4 лет, когда в области акупунктурных точек (ладоней и ступни) появляются болезненные мозоли.

Симптомы часто появляются в раннем детстве и включают чрезмерную слезоточивость, ненормальную чувствительность к свету (светобоязнь), боль и покраснение глаз, и болезненные повреждения кожи на ладонях и ступнях. Около половины людей со II типом тирозинемии страдают выраженными ментальными нарушениями.

Тирозинемия III типа – это редкое заболевание, обусловленное дефицитом фермента 4-гидрокси фенил пируватдиоксигенази кодируемый геном HPD.

Этот фермент в большом количестве находится в печени, а в меньших количествах встречается в почках. Это один из серии ферментов, необходимых для расщепления тирозина. 4гидроксифенилпируватдиоксигеназа превращает побочные продукты тирозина, а именно: 4-гидроксифенилпируват на гомогентизиновую кислоту. Особыми чертами тирозинемии III типа является незначительные ментальные нарушнеия, судороги и периодические потери равновесия и координации (атаксия). Это заболевание является очень редким, зафиксировано всего лишь несколько случаев этой болезни.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Цель данного задания было описать информацию, которую БД STRING может дать относительно моего белка из 1 семестра . Мой белок — сукцинилглутамат десукцинилаза/аспартоацилаза (succinylglutamate desuccinylase/aspartoacylase) из бактерии Shewanella frigidimarina NCIMB 400, ген Sfri_0536. К сожалению, про мой бело кпрактически ничего не известно в базе данных STRING. Поэтому я решила взять вместо моего белка белок гомолог. Белок гомолог тоже сукцинилглутамат десукцинилаза/аспартоацилаза (succinylglutamate desuccinylase/aspartoacylase) из бактерии Shewanella denitrificans, локус его гена — Sden_2639. Данный белок имеет очень маленькое E-value равное 3e-05, что говорит о достоверной схожести данных белков.

Читайте также:  Заноза в теле

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Выбранный белок сукцинилглутамат десукцинилаза/аспартоацилаза (Sden_2639) обладает гидролазной активностью, действуя на эфирные связи. rimK2 (Sden_2640) и rimK1(Sden_2398) — &#945-L-глутамат лигаза 2 и 1 очень схожи и выполняют одинаковые функции: лигирование аминокислот, участие в трансляции, модификация клеточных белков (в особенности добавление глутамата к С-концу рибосомального белка S6), связывание различных лигандов — ионы магния, марганца, АТФ. Фумарилацетоацетат гидролаза (Sden_2637) — последний фермент в катаболизме тирозина, гидролизирует фумарилацетоацетат на фумаровую и ацетоуксусную кислоты. Примечателен то факт, что схожие с этой гидролазой ферменты больше не встречается в бактерии Shewanella denitrificans, хотя для других белков наблюдаются схожие белки. Остальные два белка с генами Sden_2641 и Sden_1891 являются гипотетическими, поэтому про их функции ничего нельзя сказать, однако последовательности этих двух белков весьма схожи, что говорит о их схожей функции. Стоит отметить, что 4 белка, взаимодействующие с моим, сшиты (Рис.1). Скорее всего, они составляют какую-то функциональную единицу или катализируют последовательные реакции.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp В результате первой реакции образуется L-глутамат, который с большой вероятностью может потом использоваться глутамат лигазами rimK2 и rimK1. Во время второй реакции образуется ацетат, который может быть как-то связан с активностью фумарилацетоацетат гидролазы. Например, при дальнейшем гидролизе ацетоуксусной кислоты образуется ацетил-CoA и ацетат, возможно организму удобно, чтобы белки, одним из продуктов которых является ацетат, находились рядом.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Основываясь на Рис.4 можно выявить наиболее растпространенное расположение генов (Таблица 1):

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Наиболее часто встречаемый оперон представлен в 1 и в 4 случае. Белки rimK1 и rimK2 практически одинаковые, так что можно сказать, что эти два типа схожи. Вместе с ними (практически всегда) встречается гипотетический белок с геном Sden_2641, что говорит о возможной схожей функции с предыдущими белками. Другой гипотетический белок с геном Sden_1891 наблюдается только среди архей, опять же заметим, что он очень схож с первым гипотетическим белком.
&nbsp &nbsp &nbsp &nbspВ основном у архей, rimK2 поменял направление, а значит и рамку считывания. Вероятно с этим связана замена одного гипотетического белка на другой. В этих организмах врядли этот оперон выполняет ту же функцию, что и в других организмах, так как невозможно считывание генов rimK2 и нашего белка одновременно.
&nbsp &nbsp &nbsp &nbspЛишь однажды наблюдается сшивка между белками с геном Sden_2641 и rimK1, но удивительно что их гены противоположны направлены.
&nbsp &nbsp Только раз встречается фумарилацетоацетат гидролаза и то далеко от нашего белка. Скорее всего их функции никак не связаны друг с другом. На графе взаимодействий так же показано, что эта гидролаза ни с кем не взаимодействует, кроме нашего белка, причем взаимодействует только на основе геномного окружения. Зато полностью подтверждается предположение того, что наш белок неразрывно связан с rimK1 и rimK2.

Читайте также:  Чем вредны антибиотики для детей

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Основываясь на данном рисунке, можно увидеть, что нас белок встречается довольно редко, в основном только в таксонах близких к таксонам, к которым принадлежит Shewanella denitrificans (Proteobacteria, Alphaproteobacteria, Betaproteobacteria, Deltaepsilon subdivisions) Помимо близких таксонов, наши белки встречаются и в таксонах Actinobacteria class, Cyanobacteria, BacteroidetesChlorobi group и в одном виде (далеком от предыдущих организмов) Rhodopirellula baltica. Обнаружились так же гомологи наших белков в эукариотах, хотя геномное окружение этого не показал. Среди архей наиболее часто встречаются гомологи в виде Methanococcoides burtonii и в таксоне Halobacteriaceae.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbspИнтересно, что в абсолютном большинстве случаев встречаются вместе белки rimK1, rimK2 и фумарилацетоацетат гидролаза. В принципе, это неудивительно, ведь они катализируют важные и повсеместно встречающиеся реакции в организмах (катаболизм и модификация аминокислот), но с другой стороны это может означать общую функцию. Наш белок всегда ассоциирован с rimK1 и rimK2, поэтому можно говорить о возможности того, что они катализируют последовательные реакции,как было предположено выше.

Полный текст:

  • Аннотация
  • Об авторах
  • Список литературы
  • Cited By

Аннотация

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы

1. Endo F, Sun MS. Tyrosinaemia type I and apoptosis of hepatocytes and renal tubular cells. J Inherit Metab Dis. 2002;25:227-234.

2. Новиков ПВ. Тирозинемия I типа: клиника, диагностика и лечение. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012;(S3):1-27.

3. Bergeron A, D’Astous M, Timm DE, Tanguay RM. Structural and functional analysis of missense mutations in fumarylacetoacetate hydrolase, the gene deficient in hereditary tyrosinemia type 1. The Journal of Biological Chemistry. 2001;276:15225-15231.

4. van Spronsen FJ, Thomasse Y, Smit GP, Leonard JV, et al. Hereditary tyrosinemia type I: a new clinical classification with difference in prognosis on dietary treatment. Hepatology. 1994;20:1187-1191.

5. McKiernan PJ. Nitisinone in the treatment of hereditary tyrosinaemia type 1. Drugs. 2006;66 (6):743-750.

6. Полякова СИ. Эффективность терапии нитизиноном наследственной тирозинемии I типа. Российский педиатрический журнал. 2012;(6):59-60.

7. Allard P, Grenier A, Korson MS, Zytkovicz TH. Newborn screening for hepatorenal tyrosinemia by tandem mass spectrometry: analysis of succinylacetone extracted from dried blood spots. Clinical Biochemistry. 2004;37(11):1010-1015.

Читайте также:  Adriamycin

8. Mitchell GA, Grompe M, Lambert M, Tanguay RM. Hypertyrosinemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw Hill; 2001:1777-1806.

9. Bliksrud YT, Brodtkorb E, Backe PH, et al. Hereditary tyrosinaemia type I in Norway: incidence and three novel small deletions in the fumarylacetoacetase gene. Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. 2012;72(5):369-373.

10. St-Louis M1, Leclerc B, Laine J, et al. Identification of a stop mutation in five Finnish patients suffering from hereditary tyrosinemia type I. Human Molecular Genetics. 1994;3(1):69-72.

11. Nasrallah F, Hammami MB, Ben Rhouma H, et al. Clinical and Biochemical Profile of Tyrosinemia Type 1 in Tunisia. Clinical laboratory. 2015;61(5-6):487-92.

12. DeBraekeeler MJ, Larochelle J. Genetic epidemiology of hereditairy tyrosinemia in Quebec and the Saguenay-Lac-St-Jean. American journal of human genetics. 1990;47(2):302-307.

13. Bergman AJ, van den Berg IE, Brink W, et al. Spectrum of mutations in the fumarylacetoacetate hydrolase gene of tyrosinemia type 1 patients in northwestern Europe and Mediterranean countries. Human mutation. 1998;12(1):19-26.

14. Elpeleg ON, Shaag A, Holme E, et al. Mutation analysis of the FAH gene in Israeli patients with tyrosinemia type I. Human mutation. 2002;19(1):80-81.

15. Rootwelt H, Chou J, Gahl WA, Berger R, Coskun T, Brodtkorb E, Kvittingen EA. Two missense mutations causing tyrosinemia type 1 with presence and absence of immunoreactive fumarylacetoacetase. Human Genetic. 1994; 93(6):615-619.

16. Дибирова ХД, Балановская ЕВ, Кузнецова МА, и др. Генетический рельеф Кавказа: четыре лингвистико-географических региона по данным о полиморфизме хромосомы Y. Медицинская генетика. 2010;(10):10-14.

17. Maksimova NR, Gurinova EE, Sukhomyasova AL, et al. A novel homozygous mutation causing hereditary tyrosinemia type I in yakut patient in russia: case report. Wiadomosci lekarskie. 2016;69(2 Pt 2):295-298.

Для цитирования:

Байдакова Г.В., Иванова Т.А., Раджабова Г.М., Сайдаева Д.Х., Джудинова Л.Л., Ахлакова А.И., Гамзатова А.И., Меликян Л.П., Бычков И.О., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю. Особенности спектра мутаций при наследственной тирозинемии I типа в различных популяциях Российской Федерации. Медицинская генетика. 2017;16(6):43-47.

For citation:

Baydakova G.V., Ivanova T.A., Radzhabova G.M., Saydaeva D.K., Dzhudinova L.L., Akhlakova A.I., Gamzatova A.I., Melikyan L.P., Bychkov I.O., Mikhaylova S.V., Zakharova E.Yu. Peculiarities of the spectrum of mutations in hereditary tyrosinemia type I in various populations of the Russian Federation. Medical Genetics. 2017;16(6):43-47. (In Russ.)


Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Ссылка на основную публикацию
Фотолечение желтухи новорожденных
Физиологическая желтуха Более чем у половины новорожденных на второй-третий день жизни кожа и склеры приобретают желтый оттенок. Это физиологическая желтуха,...
Фосфатидилэтаноламин формула
Фосфатидилхолины (Ф.), формула которых изображена на картинке ниже, представляют собой класс фосфолипидов, которые включают холин в качестве головной группы. Они...
Фосфолипидный синдром диагностика
Комплексное исследование лабораторных маркеров антифосфолипидного синдрома (антинуклеарного фактора, антител к кардиолипину и бета-2-гликопротеину), используемое для диагностики и оценки прогноза этого...
Фотоомоложение жулебино
Красота, свежесть и молодость кожи тела и лица – мечта каждой женщины. По этой причине ежедневно ищутся и создаются новые...
Adblock detector